Перинатальная ликвидация генетически аберрированных человеческих кортикальных нейронов

"Человек-нейроны" - это послемитотические и долгоживущие, требующие точного геномного регулирования. Нормальная нейронная функция в значительной степени зависит от дозировки, при этом варианты копировальных номеров (CNVs) и гетероцигиозные мутации связаны с множеством невроразвитых и нервно-психических заболеваний1,2,3,4. Здесь мы изучили соматические ХНВ, возникающие в одном нейроне, чтобы понять динамические процессы, которые формируют нормальный невральный генетический ландшафт. В общей сложности мы секвенировали 2357 однократных нейронов мозга человека после смерти от плода до послеродовой жизни. Два одноклеточных подхода к последовательности целых геномов - усиление на основе транспоссазы Tn5 (1 526 нейронов, 16 человек) и первичная амплитация шаблона5 (831 нейроны, 12 индивидов) - показали, что в среднем 25,9 процента [12,7-46 процентов] предродовых кортикальных нейронов имеют весьма неустойчивые геномы, т.е. широко распространенные ХНВ с участием множественных хромосом. Эта доля сократилась примерно в 4,5 раза после рождения по двум подходам с одноклеточным целых геномов (Fisher метаанализ P = 3,5 x 10-6). Нейроны с широко распространенными ХНВ были в основном ликвидированы перинатально, приблизительно параллельно периодам запрограммированной смерти клеток6, тогда как нейроны со меньшими нагрузками на ХНН медленно снижались по частоте послеродового возраста. ХНВ в выживших нейронах были истощены для чувствительных к дозам генов и генов, связанных с расстройствами…